Issenheim était autrefois une seigneurie autrichienne. Elle fut brûlée au cours de la Guerre de Trente Ans ; en 1695 il ne restait que 12 maisons et 50 habitants. En 1277 fut fondé à Issenheim un préceptorat de l'ordre de Saint-Antoine, ordre réputé pour traiter le mal des ardents (nommé par la suite "feu de Saint-Antoine") : cette maladie due à l'ergot de seigle, champignon toxique, était caractérisée par d'intenses brûlures intestinales puis généralisées. La Maison Saint-Michel reconstruite par la suite à son emplacement par les soeurs de la divine providence de Ribeauvillé, conserve le porche de l'ancien couvent, dont une clef de voûte représente saint Antoine et une autre sainte Véronique. D'autres oeuvres, et notamment le retable d'Issenheim de Mathias Grünewald, sont visibles au musée Unterlinden de Colmar. Issenheim a vécu un temps grâce aux usines textiles qui ont créé de nombreux emplois pour ses habitants.