Centre-ville
Le centre (Κεντρο/Kedro ou Kentro) occupe toute la partie basse de la ville historique, soit 2 km2 entre le golfe Thermaïque, au sud, Ano Poli, au nord et les remparts est et ouest. À l'ouest, la place Aristotelous (« d'Aristote ») constitue le point névralgique. Elle longe le front de mer et se prolonge avec la rue Aristotelous jusqu'à l'avenue Egnatia. Cette dernière suit le tracé de Via Egnatia, ancienne voie romaine qui traversait la Grèce d'est en ouest. C'est aujourd'hui la principale artère de Thessalonique (1,9 km d'est en ouest), avec non seulement de nombreux hôtels, les principaux arrêts de bus, mais aussi le métro avec en particulier les stations Venizelou et Aghia Sofia. Entre l'avenue Egnatia et le front de mer, les grands axes transversaux sont les rues Ermou et Tsimiski ainsi que l'avenue Nikis, au bord du golfe. Au nord de la rue Aristotelous, en traversant l'avenue Egnatia, on parvient sur la grande place Dioikitiriou, puis à l'agora romaine et à l'église Agios Dimitrios, la plus importante de la ville. Les grands axes transversaux sont ici les rues Olympou, Agiou Dimitriou, Kassandrou et Olympiados. Cette dernière forme la « frontière » avec Ano Poli. Vers l'est du centre-ville, les principaux points de repère sont l'église Agia Sofia (avec la station de métro Aghia Sofia), puis la rue piétonne Gounari, qui commence près du front de mer et de la tour Blanche pour longer les vestiges romains du complexe de Galère jusqu'à la Rotonde. Enfin, à l'ouest de la place Aristotelous, se trouvent le Musée juif et le quartier festif de Ladadika, en face du quai n° 1 du port.
Bord de mer
Le principal point de repère est ici la tour Blanche, le monument emblématique de Thessalonique. Elle se trouvait à l'origine à la jonction du rempart oriental et du rempart du front de mer, détruit à la fin du XIXe siècle. C'est aujourd'hui là que se rencontrent les deux grandes promenades du front de mer : celle de l'avenue Nikis (1,3 km de longueur), qui longe le centre-ville, et celle de la Paralia (3 km) qui mène au sud, à l'Opéra et au faubourg chic de Kalamaria, qui abrite notamment la marina de Thessalonique. C'est derrière la Paralia, en léger retrait du front de mer, que sont situés les trois principaux musées : Musée archéologique, musée de la Culture byzantine et musée macédonien d'Art contemporain. Ce dernier est installé au sein du parc du HelExpo (18 ha). Ce parc des expositions, les casernes militaires de Pedio tou Areos (« Champ d'Arès ») et l'université Aristote (la plus grande de Grèce avec 95 000 étudiants) occupent ce qui fut le plus vaste cimetière juif d'Europe, détruit en 1943. Cette zone est notamment desservie par les stations de métro Sintrivani-Ekthesi (proche des remparts et de la Rotonde) et Panepistimio (« Université »). Vers le sud, les avenues Vasilissis Olgas et Karamanli, parallèles à la Paralia, mènent à l'aéroport, aux plages de Perea et à la Chalcidique. Mais la plupart des stations de métro vers le sud se trouvent entre ces deux avenues, dans la rue Delfon. Enfin, à l'ouest de la promenade de l'avenue Nikis commence la zone portuaire avec notamment le terminal des ferrys et le quai n° 1 qui accueille aujourd'hui trois petits musées et le point de départ des bateaux pour les plages de Perea.
Ano Poli
La « ville haute » (Άνω Πόλη/Ano Poli) fait partie du centre historique, à l'intérieur des remparts, et s'étend sur 0,6 km2, entre la rue Olympiados, au sud, et la rue Eptapirgiou, au nord. Atteignant 250 m d'altitude, elle offre de magnifiques vues sur le golfe Thermaïque et le centre-ville, en particulier de la tour du Triangle, au nord-est des remparts. C'est à Ano Poli que résidaient autrefois la population musulmane et l'élite ottomane. Et c'est presque la seule partie de Thessalonique qui fut épargnée par le grand incendie de 1917. À travers des ruelles escarpées et des passages en escaliers, on découvre de belles maisons anciennes, tantôt aux murs colorés, typiques de l'architecture macédonienne, tantôt de style néoclassique, mais aussi de nombreuses habitations en ruine. Car si Ano Poli est très agréable, c'est aussi un peu compliqué d'y vivre : peu de commerces, beaucoup de rues en pente et étroites difficiles à parcourir en voiture. Résultat : on n'y trouve aucun hôtel, seulement une auberge de jeunesse et des hébergements loués par les habitants. Toutefois, au départ de l'avenue Egnatia, les petits bus de la ligne n° 22 desservent les principaux points d'intérêt avec des arrêts proches de l'église Osios David, du monastère des Vlatades et des tavernes de la place Tsinari. Et, au départ de la tour Blanche, la ligne touristique n° 50 et les bus panoramiques Thessaloniki Sightseeing vont jusqu'à la tour du Triangle et au quartier fortifié voisin de Yedi Kule (17 ha) dominé par le fort de l'Heptapyrgion.
