Dès le IVe siècle, Spello est l'endroit religieux de référence en Ombrie, grâce à Constantin qui choisit d'en faire un sanctuaire fédéral. Pendant le haut Moyen Age, la ville occupe un périmètre inférieur à celui d'origine. A l'époque des Communes, le nombre des habitations augmente, dépassant la limite des murailles, reconstruites au milieu du XIVe siècle. Comme pour les autres villes d'Ombrie, le passage des ecclésiastiques au pouvoir se révèle anesthésiant. Du XVIe siècle jusqu'à l'unité d'Italie, en dehors des interventions ponctuelles sur les monuments religieux, on construit peu. Spello fait partie du club des Plus Beaux Villages d'Italie.
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