Au XVIIIème siècle, à la suite de l'expédition de Californie dirigée par Gaspar de Portola, un noble espagnol qui fut premier gouverneur de Californie et jeta les bases de nombre de grandes villes telles que San Diego ou Monterez, l'ensemble des terres qui constituent aujourd'hui Rancho Cucamonga furent incorporée dans le système de missions établi par les franciscains.

Dans les années 1830, ces terres passèrent sous le contrôle du gouverneur du Mexique, qui accorda 5 200 ha appelés " Cucamonga " à Tubercio Tapia, un Espagnol de première génération originaire de Los Angeles, marchand prospère et contrebandier notoire. Ce dernier établit le premier vignoble en Californie sur ses terres nouvellement cédées. Rancho Cucamonga a été acheté par John Rains et sa femme en 1858. Leur maison, Casa de Rancho Cucamonga, a été achevée en 1860. Elle abrite à présent le County Museum Historic Site (8810 Hemlock Street).

Au cours des années suivantes, la ville prospéra et grandit, avec une économie essentiellement vouée à l'agriculture et plus particulièrement aux vignobles.

Ce n'est toutefois qu'en 1977 que ville de Rancho Cucamonga fut créée par le regroupement des communautés d'Alta Loma, Cucamonga et Etiwanda.

Aujourd'hui, Rancho Cucamonga est connue pour être l'un des pôles de production du Zinfandel, un vin rouge dont les plants représentent près de 10% des cépages californiens. La Route 66 ne traverse pas ici de vignobles mais des zones résidentielles et commerciales. Ne manquez passe la Cucamonga Service Station (9670 Foothill Blvd), qui date de 1915.