Les archéologues ont retrouvé des traces d'habitats de l'âge de pierre, à Žvirbliai et Papyvėsa. La région, principalement recouverte de forêts, a été colonisée après la victoire sur l'ordre des chevaliers porte-glaive au XV^e siècle.

Le nom de Biržai (" clairière ") ferait référence au résultat de cette bataille. Biržai a été mentionné pour la première fois en 1398, lorsque le grand-duc Vytautas a gagné le territoire contre l'ordre. Mais c'est en 1455 que ce nom est rattaché à un village, quand Radvila Astikaitis installe six paysans dans son manoir. C'est donc le siège de la plus puissante dynastie du grand-duché. Afin de protéger la frontière nord du pays, Kristupas Radvila Perkūnas entame la construction d'une forteresse en 1586. Pour renforcer le système défensif du bastion, il transforme le confluent de deux rivières en un réservoir de 400 ha, aujourd'hui appelé lac Širvėna. C'est le premier de la Lituanie ; il entoure la forteresse de remparts. La construction s'achève en 1589. Kristupas Radvila Perkūnas obtient les droits de gouverner la ville et Biržai devient la première ville " privée " de Lituanie. Située sur la route commerciale entre Vilnius et Rīga, la ville prospère.

En 1625, les Suédois envahissent la Lituanie et assiègent Biržai, qui est brûlé.

Un nouveau château est reconstruit. Il sera le lieu du pacte anti-suédois signé par la Pologne, la Lituanie et la Russie. Mais en 1701, Biržai est à nouveau attaqué. En 1811, la famille Radvila vend la ville au comte Tiškevičiai qui s'installe de l'autre côté du lac et construit le palais Astravas. Des églises évangélique, catholique et orthodoxe ainsi qu'une synagogue sont construites. La famille Tiškevičiai fait venir d'Allemagne des experts et fonde la première brasserie.

Biržai a été ravagé pendant la Seconde Guerre mondiale, les nazis et l'Armée rouge s'y étant affrontés. Aujourd'hui, Biržai est un centre industriel, connu pour ses brasseries et ses usines de lin.