La Isabela, première colonie permanente européenne en Amérique après le premier échec de la colonie de La Navidad (l'actuelle plage du môle Saint-Nicolas à Haïti), fut fondée le 10 décembre 1493 par Christophe Colomb et baptisée La Isabela en l'honneur d'Isabelle la Catholique. La cité qui devait devenir capitale fut vite abandonnée pour cause de faibles ressources en eau potable, d'épidémies, de famine et de violences avec les Taïnos. Dès 1496, la ville de Nueva lsabela est fondée sur la côte sud de l'île de Quisqueya. Cette dernière est ravagée par un cyclone en 1502 et vite reconstruite sur l'autre rive du fleuve (Saint-Domingue).