Knoxville est la troisième ville de l'Etat et la principale ville de l'East Tennessee. Elle compte 185 000 habitants intra-muros et 455 000 résidents dans son agglomération. Elle constitue un bon point de départ pour partir à la découverte des Appalaches et des Great Smoky Mountains toutes proches.
Fondée en 1793 sur la Tennessee River, Knoxville devint, en 1796, la première capitale de l'Etat. En juillet 1861, lorsque le Tennessee rejoignit la Confédération, la ville fut d'abord tenue par les sudistes avant d'être occupée en 1863 par les forces unionistes. Après la guerre, Knoxville devint prospère, notamment grâce au textile. Elle souffrit après 1920 de plusieurs périodes de déclin industriel et de désurbanisation qui prirent fin avec l'exposition universelle de 1982 (1982 World's Fair). C'est à cette occasion que fut bâti le Sunsphere. Depuis, les entrepôts en brique de Downtown ont été reconvertis en boutiques, cafés et petits restaurants, et il fait bon se balader dans Old City et Market Square. Côté visites, le Museum of East Tennessee History et le Sunsphere constituent les deux principaux points d'intérêt de la ville qui, comme la plupart des centres urbains de la région, sont le siège d'une université, l'University of Tennessee, fondée en 1794.