L'histoire de Thatta n'est véritablement connue que depuis six siècles. Certains historiens pensent qu'il s'agirait de l'ancienne ville de Pattal, où Alexandre le Grand aurait laissé ses troupes se reposer avant de rentrer, en 325 avant J.-C. Thatta a été la capitale du Sindh du XIV^e au XVIII^e siècle. C'était alors une ville riche et prospère, un centre important de commerce, d'art et d'enseignement. Les dynasties Samma, Arghoun et Tarkhan en ont fait leur capitale, puis ce sont les empereurs moghols de Delhi qui ont gouverné la ville à partir du XVI^e siècle. En 1739, la ville est cédée au Shah Nadir d'Iran et entre alors dans une période de déclin.